В настоящее время витаминные комплексы находят все более широкое применение в технологиях восстановительной медицины для коррекции функциональных состояний и повышения резервных возможностей человека при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды.
Гиповитаминозный фон отягощает течение основного заболевания и снижает эффективность терапевтических мероприятий. В связи с этим лечение пациента должно включать в себя коррекцию имеющегося поливитаминного дефицита и поддержание оптимальной витаминной обеспеченности организма [12,14,17]. По данным статистических исследований, как врачи, так и пациенты отдают предпочтение витаминно–минеральным комплексам, содержащим максимальное количество компонентов .
Стремление принять одновременно всю необходимую организму суточную дозу всех витаминов и минералов может привести к тому, что это существенно затруднит достижение конечной цели (профилактика и/или лечение определенных симптомов). Во многом это объясняется взаимодействием компонентов, что приводит к частичной или полной потере активности. Данные литературы и полученные нами результаты собственных исследований подтверждают, что относительно витаминов имеют место все известные виды лекарственного взаимодействия: фармацевтическое взаимодействие – до введения в организм внутри самой лекарственной формы; фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики; фармакодинамическое – на этапе взаимодействия с рецепторами [9,10,11].
Фармацевтическое взаимодействие – результат физико–химических реакций витаминов между собой. Тиамина гидрохлорид окисляется под действием рибофлавина, давая тиохром с образованием хлорофлавина. Оба могут выпадать в осадок. Взаимодействие между тиамином и рибофлавином усиливается под действием никотинамида. Никотинамид существенно усиливает взаимодействие между цианокобаламином и тиамином. Никотинамид практически утраивает растворимость фолиевой кислоты. Растворимость рибофлавина так же усиливается никотинамидом. Добавление никотинамида в раствор аскорбиновой кислоты и натрия рибофлавина–u1092 фосфата увеличивает фотолиз последнего. Аскорбиновая кислота может в определенной степени предотвращать осаждение тиохрома, однако это может привести к еще большему образованию хлорофлавина [7]. Аскорбиновая кислота восстанавливает фолиевую кислоту. Фолиевая кислота является незаменимым кофактором при переносе одноуглеродных звеньев: например, метильные группы, поставляемые незаменимой аминокислотой метионином, необходимы для синтеза различных соединений – пуринов, пиримидина, тимина, аминокислоты серина, холина, карнитина, креатинина, адреналина и многих других. Для выполнения своей функции фолиевая кислота должна находиться в восстановленной тетрагидрофолатной форме, и это состояние обеспечивается и (или) поддерживается в присутствии аскорбиновой кислоты. Рибофлавин усиливает аэробное разрушение аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота в растворе уменьшает период полураспада тиамина [7]. Фолиевая кислота разрушается под действием тиамина. Эргокальциферол подвергается изомеризации под воздействием аскорбиновой кислоты, тиамина гидрохлорида.
Химическое взаимодействие витаминов более выражено в жидких лекарственных формах, чем в твердых. Существует несколько методов предотвращения химического взаимодействия между витаминами в жидких лекарственных формах: использование двухкамерных ампул, лиофилизация; для препаратов, используемых для перорального приема – приготовление оральных порошков или растворимых гранул. В твердых лекарственных формах легче избежать взаимодействия, используя некоторые витамины (например, цианокобаламин), заключенные в желатин, вместо чистой субстанции. Уменьшение содержания воды так же способствует снижению вероятности химического взаимодействия. Другая возможность – использование многослойных или ламинированных таблеток, а также заключение отдельных витаминов в покрытия или капсульную оболочку [4,6,11,14]. Включение микроэлементов в витаминные продукты также часто приводит к проблемам со стабильностью, так как некоторые из них являются тяжелыми металлами, которые катализируют окислительное разрушение некоторых витаминов. Для повышения стабильности лекарственной формы идут на изготовление отдельных гранул витаминов и микроэлементов, а затем объединение их в обычную таблетку, двухслойную или ламинированную таблетку. Одной из актуальных проблем фармации является разработка мультивитаминного продукта, который был бы предельно стабильным и была бы возможность комбинировать его с микроэлементами. С точки зрения сохранения стабильности создание водных растворов витаминов более сложное, чем твердых лекарственных форм. Именно этим объясняется предпочтение, отдаваемое таблеткам, капсулам, растворимым гранулам, двухкамерным ампулам и лиофилизатам. Большинство публикаций о мультивитаминных продуктах не раскрывают сложность проблемы, а лишь освещают ее отдельные аспекты. Наиболее стабильными мультивитаминными формами, по–видимому, являются мягкие желатиновые капсулы и таблетки, покрытые сахарной оболочкой. Однако изменение формы выпуска такого препарата не исключает возможности взаимодействия компонентов в организме пациента[2,3]. Накопленные сведения по взаимодействию витаминов позволяют избежать антагонизма путем разделения взаимодействующих компонентов по разным таблеткам и, наоборот, усилить синергизм действия путем соединения взаимодействующих компонентов в одной таблетке. Таким образом, суточная доза витаминов поступает в организм за несколько приемов. Даже незначительное количество ионов таких элементов, как железо, кобальт, медь, магний, никель, свинец, кадмий оказывает каталитическое воздействие на окислительное разрушение многих витаминов. Чувствительными к металлам являются следующие витамины: ретинол и его эфиры, рибофлавин, пантотеновая кислота и ее соли, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновая кислота и ее соли, фолиевая кислота, холекальциферол, эргокальциферол, рутин.
Большие ежедневные дозы приема витамина С ухудшают усвоение витамина В12 из пищи или пищевых добавок. Недостаток в рационе витамина Е способствует развитию гиповитаминоза А. Витамины В1, В2, В6 способствуют образованию ниацина из аминокислоты – триптофана. Использование для энтерального приема поливитаминного комплекса приводит к уменьшению всасывания входящих в него витаминов С, В6 по сравнению с монокомпонентными препаратами. Кроме того, известно отрицательное влияние меди, железа и марганца на витамин В12, меди на аскорбиновую кислоту, железа на витамин Е [4,5,7,13,21]. Из 92 природных элементов 81 обнаружен в организме человека. Все элементы поступают в организм человека из внешней среды. 36 элементов имеют клиническое значение для состояния организма человека, при этом 15 из них являются «эссенциальными» – снижение их содержания в организме или отсутствие сопровождается определенной клинической картиной. Наиболее часто в состав витаминоминеральных комплексов включают макроэлементы (кальций, магний, фосфор) и микроэлементы (железо, медь, йод, селен, хром, цинк и марганец). Взаимоотношения между этими элементами складываются не просто: часть из них конкурирует с другими на путях всасывания, некоторые находятся в антагонистических отношениях на уровне рецепторов [1,3,4]. Для оценки реальной клинической значимости биологического синергизма и антагонизма необходимо учитывать, что «конкуренция за всасывание» обозначает, что один элемент, в высокой концентрации поступивший с пищей и водой, мешает абсорбироваться другому элементу (в меньшей концентрации). После прохождения этапа желудочно–кишечного всасывания в систему гомеостаза элементы могут взаимодействовать между собой на биологическом уровне независимо от взаимодействия при абсорбции. Конкуренция за мишень–лиганд может приводить и к синергизму, и к антагонизму по конечному результату физиологического эффекта. Кальций конкурирует за всасывание с железом, медью, магнием, свинцом; магний – с кальцием и свинцом; медь – с цинком, марганцем кальцием, кадмием. Фосфаты ухудшают всасывание кальция, магния, меди, свинца. Железо является антагонистом цинка, конкурирует за всасывание с кадмием, медью, свинцом, фосфатами, цинком. Кадмий конкурирует за всасывание практически со всеми макро– и микроэлементами, наиболее часто включающимися в комплексы, и является их антагонистом. Всасыванию кадмия препятствуют цинк, медь, селен, кальций. На уровне рецепторов взаимодействие этихэлементов проявляется антагонизмом: избыток кадмия приводит к дефициту цинка, меди, селена, кальция [4,3]. На основании этих данных встает вопрос о целесообразности одновременного приема всех необходимых элементов в одной таблетке .
Разделение суточной дозы необходимых организму элементов на несколько таблеток, их прием в течение суток с соблюдением временного интервала позволит избежать нежелательного взаимодействия и усилить благоприятные эффекты. В настоящее время накоплено достаточное количество информации, позволяющей достоверно утверждать, что существует ряд синергических взаимодействий витаминов и макроэлементов, без учета которых невозможно создать эффективные при лечении отдельных патологий витаминно–минеральные комплексы. Понимание механизмов этого взаимодействия позволяет практическому врачу в условиях большого количества присутствующих на современном фармацевтическом рынке препаратов наиболее рационально выбрать витаминно–минеральный комплекс для профилактики и/или лечения определенного патологического состояния. Классическим примером такого синергизма является взаимодействие кальция и витамина Д3. Витамин Д можно рассматривать как прогормон, из которого в организме образуется несколько активных метаболитов, обладающих свойствами гормонов. В печени витамин Д3 превращается в 25–(ОН)Д3, который в основном и содержится в крови. Эта форма в процессе кишечно–печеночного кругооборота реабсорбируется в кишечнике. В почках и некоторых других органах 25–(ОН)Д3 подвергается дальнейшему гидроксилированию с образованием гораздо более активного метаболита – 1,25–(ОН)2Д3 (1,25–дигидроксихолекальциферол или кальцитриол). Часть 1,25–(ОН)2Д3 в тонком кишечнике под контролем эстрогенов переходит еще в одну форму витамина 24,25–(ОН)2Д3, который уже на уровне кортикальной ткани костей стимулирует трансформирующий фактор роста остеобластов (B–ТФР) и приводит к фиксации фосфатов и кальция обратно в костную ткань. При этом B–ТФР активизирует эстрогеновый блок деятельности остеокластов.
Избыточно высокая концентрация кальция и фосфатов служит сигналом для включения дополнительной регуляции кальцитонином, который с помощью инсулина усиливает фиксацию кальция и фосфатов остеобластами, дополнительно к эстрогенам стимулирует в тонком кишечнике образование 24,25–(ОН)2Д3, и блокирует всасывание кальция и фосфатов. Одновременно идет сигнал для выключения работы паратирина как со стороны высокого уровня кальция и фосфатов в крови, так и по шунтирующему пути обратной регуляционной связи со стороны и 24,25–(ОН)2Д3. Наоборот, снижение концентрации кальция и фосфатов служит сигналом для выключения кальцитонина и включения паратирина, который индуцирует массивное образование 1,25–(ОН)2Д3 и одновременно блокирует 24,25–(ОН)2Д3 [16]. Дефицит витамина Д, возникающий при недостаточном его потреблении с пищей или недостаточном солнечном освещении, при печеночной патологии приводит к развитию гипокальциемии. При этом физиологический ответ организма – увеличение секреции гормона паращитовидной железы не приводит к желаемому эффекту, так как при недостаточном содержании кальцитриола не проявляется мобилизация кальция из костной ткани под влиянием паратгормона. Нарушение всасывания кальция в кишечнике предрасполагает к развитию гиповитаминоза Д, который, в свою очередь, может привести к гипокальциемии или усугубить уже имеющуюся [4,6,9]. Гиперкальциемия иногда наблюдается у пациентов, перенесших трансплантацию почек, в связи с тем, что некоторое время после операции уходит на восстановление метаболической функции. С другой стороны, гипервитаминоз Д может вторично приводитьк гиперкальциемии. Установленным является факт, что у спасателей водных станций образование кальциевых камней в почках наблюдается в 110 раз чаще, чем у жителей той же местности, но других профессий. Выяснилось, что это связано с длительным пребыванием спасателей на солнце. В результате длительного пребывания на солнце в их коже происходит усиленное образование витамина Д, а затем вторично возникает гиперкальциемия.
Широко используется в практической медицине совместное введение витаминов В12 и фолиевой кислоты с ионами железа. Доказано, что результатом взаимодействия этой комбинации является улучшение процессов кроветворения [15,18,19]. Витамин С оказывает сберегающее действие на витамин Е и ?–каротин, защищая их от разрушения свободными радикалами. Витамин С является протектором редуктазы фолиевой кислоты, участвует в распределении и накоплении железа. Антиоксидантное действие витамина Е потенцируется при сочетании с аскорбиновой кислотой, ретинолом, флавоноидами. Метаболизм витамина Е тесно связан с селеном. Действие этих антиоксидантов синергично [7]. Витамин В1 обладает С–витаминсберегающей функцией и создает более благоприятные условия для использования витамина С ферментными системами организма [7]. Рибофлавин необходим для превращения триптофана в никотиновую кислоту и пиридоксин. Биотин является синергистом витаминов В2, В6, А, никотиновой кислоты [14,17,20,21]. Накопленные данные по взаимодействию витаминов привели к созданию качественно новых витаминно–минеральных комплексов, в которых суточная доза принимаемых витаминов и элементов разделена на несколько таблеток, в каждой из которых состав укомплектован на основе сведений о положительном и отрицательном взаимодействии между компонентами в процессе их производства, хранения, усвоения в организме. Разделение комплекса на несколько приемов позволяет также максимально учесть хронофармакологические аспекты биологической доступности витаминно–минеральных препаратов. Так, известным является факт, что йод лучше всасывается утром. Предпочтительным является вечернее введение витамина Д в организм.
Максимальное поступление в костную ткань кальция и фосфора также отмечается во второй половине дня. Появление на фармацевтическом рынке новых витаминно–минеральных комплексов, таких как «Алфавит» и «Витаминерал», в которых суточная доза необходимых человеку микро– и макроэлементов разделена на несколько таблеток с учетом взаимодействия между собой, а также взаимодействия с витаминами, позволяет решить проблему «вместе или раздельно» разумным компромиссом. Правильный выбор препарата, его дозировка, влияние пищи на биодоступность компонентов, длительность применения, хронофармакологические аспекты, возможность одновременного применения с другими лекарственными средствами – предмет серьезных размышлений специалиста перед началом витаминотерапии, которая является достаточно сильным инструментом не только в обеспечении жизнедеятельности больного, но и в улучшении качества жизни здорового человека.
